李建会
一个经过周密论证的大科学计划：人类基因组计划的提出再回顾
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继2000年6月26日科学家公布人类基因组"工作框架图"之后，中、美、日、德、法、英等6国科学家和美国塞莱拉公司于2001年2月12日联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。这次公布的人类基因组图谱是在原"工作框架图"的基础上，经过整理、分类和排列后得到的，它更加准确、清晰、完整。对它的初步分析表明，人类基因组由31.647亿个碱基对组成，共有3万至3.5万个基因，比线虫仅多1万个，比果蝇多2万个，远小于原先10万个基因的估计。另外，科学家还发现与蛋白质合成有关的基因只占整个基因组的2％。
这一重大成果是人类献给新世纪、新千年的一份厚礼，标志着生命科学又向纵深迈进一步。在迎接生命科学不断取得的新突破的同时，重新回顾一下人类基因组计划是如何在激烈争论和论辩中经过严格论证提出并实施，对我们跟深入地了解人类基因组计划以极大科学计划制定和实施，都有特别的意义。
人类基因组计划（简称HGP）是继曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划之后科学史上的第三大科学计划。它往往被称为生命科学的"登月计划"，但实际上它是曼哈顿计划遗留问题的产物。
1945年，曼哈顿计划的成功使美国在日本的广岛和长崎各投掷了一颗原子弹，这两颗原子弹不仅造成数十万平民的死亡，而且使大量幸存者遭到大剂量的核辐射。核辐射可以破坏DNA的结构，因而造成基因的突变。
为了研究核辐射对人类的影响，美国国会责成原子能委员会，也就是现在的美国能源部（DOE）的前身，开始了长达数十年的核辐射对人类基因突变作用的研究。从理论上计算，受过辐射影响的人的突变频率应该比对照组高出3倍。但当时的技术没有能够检测到12，000名核辐射受害者所生儿童的基因突变。要检测出这样的突变率需要分析受害者大量的DNA序列。按照当时的DNA分析技术这是根本做不到的。结果是，受害者明明已经表现出突变性状，但却检测不出DNA结构的变异比对照组有什幺显著差异。
1984年12月9日至13日，受美国能源部和国际预防环境诱变剂和致癌剂委员会的委托，犹他大学的雷蒙·怀特（Rnymond
White）在美国犹他州的阿尔塔组织召开了一个小型学术会议。参加会议的有美国能源部的官员史密斯（David
Smith）以及DNA分析方面的学者共计19人。这次会议的主要目的就是研讨有没有新的方法可以非常有效地检测出人类基因的突变。在5天的会议期间，与会者交流了自己在DNA结构分析方面的研究进展，并对在DNA水平上检测可遗传变异的方法和途径进行了讨论。当会议结束时，与会者已经达成默契，解决这个问题的最好办法是对受害者及其后代的全基因组序列进行测定，要做到这一点，必须首先测定出人类基因组全序列的参考文本。
1985年5月，美国能源部在美国加利福尼亚州的圣克鲁兹召开了又一次会议，会上第一次认真提出了测定人类基因组全序列的动议，由此形成了美国能源部的"人类基因组计划"草案。1986年3月，在美国新墨西哥州的圣菲又进一步讨论了这个计划的可行性。
也是在这一年的3月，诺贝尔奖获得者达尔贝克（Dulbecco,
R.）在《科学》杂志上发表了题为"癌症研究的转折点--人类基因组的全序列分析"的短文，文章回顾了70年代以来癌症研究的进展，是人们认识到包括癌症在内的人类疾病的发生大都与基因有直接或间接的关系。同时他指出，不能继续用"零敲碎打"的方法来了解人类的基因，而应当从整体上研究和分析整个人类基因组及其序列。
分析人类基因组的全序列的确是一个大胆的设想。1986年5月，当史密斯作为美国能源部人类基因组计划的负责人，在冷泉港会议上宣布这项计划时，会场上一片哗然。尽管有包括三位诺贝尔奖获得者（Walk
Gilbert, Paul Berg, James
Watson）在内的资深生物学家坚决支持这项计划，但仍遭到许多生物学家特别是年轻的生物学家的反对。这些生物学家反对的原因不仅涉及计划的内容本身，而且涉及该计划可能对现行生物学研究的影响以及计划的管理方式等。
就这项计划本身的原因来说，反对者认为，当时的作图和测序技术能力与计划目标之间存在着显著的差别，因此对该计划的可行性表示怀疑；另外，若没有与其它较易进行实验操作的模式生物的基因信息的比较研究，人类基因组全序列所含的信息的绝大多数将是无解的，因此，将计划仅限制在人的基因组是不够的。就对生物学的影响来说，一些反对者担心，国家拨出30亿美元作为人类基因组计划一个课题的资助，势必会削弱对生物科学、医学和其它基础性研究的资助，这样会使大批依靠自由选题、单独申请研究基金的科学家得不到足够的经费，从而失去了或减少了在各个学科领域里竞争、拚搏、一展身手的机会，将影响个人的研究，影响生物科学和医学的全面发展。就管理方式来说，反对者认为，能源部很少资助有关重组DNA的研究项目，缺少全面了解遗传学发展动态的资深科学家和管理人员；并且能源部的领导人一直是物理学家，因而由DOE来组织和管理这项计划必然是生物学家从属于物理学家。另外，该计划涉及的许多伦理的、法律的和社会的问题也另一些科学家忧心忡忡。
在冷泉港的这场争论很快引起美国国家科学院生物学部基础生物学科学委员会的重视。在8月份的一次会议上，成立了一个隶属于国家科学研究委员会（National
Research Council,
简称NRC）的专家小组，小组由15人构成，任务是起草一份有关人类基因组计划的专题报告。经过14个月的努力，该小组完成了题为"人类基因组的作图和测序"的专题报告。该报告考虑了冷泉港会议上的反对意见，对原计划进行了修改。
与此同时，美国国会能源和商业委员会下属的技术评估办公室（Office
of Technology Assessment,
简称OTA）也对该计划进行了专题研究，就实施该计划的科学和医学价值，所需经费的规模和通过什幺机构拨款资助，如何协调政府各部门和私人组织机构之间的工作，以及如何在开展国际合作的同时还能确保美国在生物技术上的竞争优势等，撰写了一份专题报告。虽然对写作该报告的要求是不要有倾向性意见，要如实反映情况供国会考虑，但该报告给人的信息是：人类基因组计划势在必行，而且时机已经成熟。
这时美国国立卫生研究院（NIH）也开始考虑人类基因组测序的问题。过去，NIH对该计划并不积极支持，原因很大程度上是由于NIH已习惯于资助那些对特定科学假说进行检验的小型研究项目，而对实验设备或数据处理方面的项目缺乏热情。另外，NIH还未曾支持过大科学的研究项目，支持大科学项目是DOE的特长。但要真正实施人类基因组计划，NIH的参与是必不可少的，因为，NIH资助着这项计划的主要用户，即绝大多数的人类遗传学、分子生物学和细胞生物学的科学家。1988年10月，DOE和NIH签署了一项谅解备忘录，以协调双方在人类基因组测序方面的工作。
这样，经过美国能源部、美国科学院、美国国会和美国国立卫生研究院分别组成的专家小组的反复调查论证和辩论，1990年10月经美国国会批准，人类基因组计划正式启动。
人类基因组计划的最初目标是，通过国际合作，用15年时间（1990-2005），构建详细的人类基因组遗传图和物理图，确定人类DNA的全部核苷酸序列，定位约10万基因，并对其他生物进行类似研究。其终极目标是：阐明人类基因组全部DNA序列；识别基因；建立储存这些信息的数据库；开发资料分析工具；研究HGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。1990年美国国会批准"人类基因组计划"，联邦政府拨款启动了该计划。此后，德国、日本、英国、法国、中国等国家的科学家也正式加入了这一计划。
HGP启动以后进展顺利，计划进度一再提前。1998年，最后一个五年计划制订出来，预计HGP将提前2年于2003年完成。原定2001年完成的草图已于2000年初提前完成。2001年2月12日，美、日、德、法、英、中等6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布了人类基因组图谱及初步分析结果。
人类基因组研究已经延续了十年，通过全世界科学家的努力，才取得今天的成绩。人类基因组的初步分析结果，与科学家们对其他动植物基因组研究所获得的最新进展一起，将为生命科学在新世纪实现飞跃构筑起坚实的"平台"。人类基因组计划也将为推动医学进步带来空前机遇。基因诊断、基因疗法和基因药物等的开发，有可能成为未来医学发展的重要分支。此外，人类基因组计划等的推进，还将促进生命科学与信息科学、材料科学等相结合，带动一批新兴高技术产业的发展，使生产力得到进一步的提升。
生命科学进一步走向纵深，再次逼迫我们思考以科技为核心的人类文明的未来走向。以人自身为对象的人类基因组研究，给人类的未来展示了美好的前景，在迎接生命科学不断取得的新突破的同时，如何充分考虑到这些突破可能带来的负面影响、让它们最大限度地造福人类，已成为新世纪之初摆在我们面前的一项迫切课题。
上网日期 2001年02月23日
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